SociedadCONICET descifra los mensajes de la biología humana
Científicos del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), en una cooperación internacional, lograron identificar un defecto en la estructura de una mutación en una proteína del colesterol bueno que predispone al riesgo cardiovascular.
El trabajo, publicado en la revista Journal of Lipid Research, logra explicar por primera vez por qué una mutación específica de la proteína APOA1, componente central del colesterol HDL, conocido como “colesterol bueno”, está asociada al desarrollo temprano de aterosclerosis.
Entre los principales factores relacionados con esta enfermedad, que deriva en la formación y acumulación de placas de grasa en las arterias, causando paulatinamente su estrechamiento y endurecimiento, dando lugar a su vez a obstrucciones o bloqueos del flujo sanguíneo, se destacan la hipertensión arterial, triglicéridos y colesterol altos, tabaquismo y la obesidad.
Más allá de los hábitos: predisposición genética
Esto puede derivar en infartos o accidentes cerebrovasculares, pero, más allá de los hábitos y conductas posibles de detectar y revertir, desde el CONICET explicaron que algunas de las causas de estos problemas de salud son silenciosas y capaces de pasar inadvertidas durante mucho tiempo, y, lo más grave es que suelen hacerse evidentes con un evento devastador y casi siempre irreversible.
Este es el caso de los rasgos congénitos, esas características o anomalías presentes desde el nacimiento, y que muchas veces esconden riesgos eventuales de diversa índole, y la posibilidad de comprenderlos para contrarrestarlos motivó durante años a científicos de todo el mundo, pero fue un equipo argentino el que, por estos días, alcanzó un importante hallazgo en esta materia, de manera conjunta con colegas estadounidenses.
Se trata de una variante o mutación de la proteína APOA1, principal componente de la lipoproteína de alta densidad HDL, más conocido como colesterol “bueno”.
Los autores de esta nueva investigación, dedicados desde hace años al estudio de esta variante, seguían sin descubrir dónde estaba la falla que la hacía patogénica, es decir, capaz de causar enfermedades, ya que un alto porcentaje de la población que porta esta mutación desarrolla complicaciones cardiovasculares como la aterosclerosis en etapas tempranas de la vida.
Un enigma de más de 40 años
“Desde que se la descubrió, en 1982, hasta ahora, no se lograba descifrar la causa subyacente que conecta esta mutación a los síntomas observados en pacientes”, contaron Ivo Díaz Ludovico, becario del CONICET al inicio de la investigación, y Marina González, investigadora del organismo, ambos en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (INIBIOLP, CONICET-UNLP).
Mientras la mayoría de las investigaciones se concentraban en cómo funcionaba APOA1, este equipo decidió cambiar el enfoque y mirar más de cerca su estructura, es decir, la forma que adopta la proteína a nivel molecular, y esta decisión resultó clave.
Por ello, luego de someterla a una combinación de técnicas de biofísica avanzada y análisis clásicos, los científicos lograron detectar la alteración que, según ellos sostienen, sería la causante escondida de la falla en su funcionamiento.
“En el laboratorio del INIBIOLP solo se habían estudiado algunos aspectos de la función de la proteína mutada y habíamos observado que no podía remover colesterol de las células como lo hace la proteína normal”, explicó González.
La función del colesterol bueno
Por su parte, la investigadora del CONICET en el INIBIOLP, Alejandra Tricerri, explicó que “la función principal de APOA1 es el transporte reverso del colesterol, un proceso en el cual el HDL recoge los lípidos acumulados en las arterias y los lleva al hígado para su excreción", y detalló que "es un mecanismo esencial para prevenir la aterosclerosis”.
“Cuando se detectó esta variante de APOA1, que tiene una incidencia poblacional relativamente alta, comenzaron a hacerse estudios de laboratorio para encontrar el problema en su funcionalidad, pero los resultados fueron variados: a veces interactuaba de manera incorrecta con ciertas enzimas, en otros reportes se veía alterada una parte distinta del proceso biológico, pero no siempre. Y por eso a Ivo se le ocurrió analizar qué pasaba en la propia estructura de la proteína”, precisó.
Actualmente, las técnicas de referencia para el estudio estructural de proteínas, concretamente la cristalografía de rayos X o resonancia magnética nuclear, no pueden aplicarse a la APOA1 por ciertas limitaciones intrínsecas de la molécula, por lo que el equipo del INIBIOLP se propuso entonces desarrollar distintas estrategias y probar otras metodologías nunca antes utilizadas para estudiar esta variante.
En este sentido, explicaron que esto motivó a Díaz Ludovico a tomar contacto con el Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio de la Universidad de Cincinnati, en Estados Unidos, considerado un espacio de investigación con una vasta experiencia en el estudio de problemas estructurales de las proteínas, donde pusieron en práctica un entrecruzamiento químico seguido por una espectrometría de masas, mediante la cual lograron detectar que la estructura de esta variante de APOA1 era anómala comparada con la proteína nativa, es decir, sin la mutación.
Anomalías importantes
“La falla más importante la vimos en su interacción con más moléculas de APOA1, es decir su autoasociación, un aspecto fundamental para esta proteína”, sostuvo Díaz Ludovico, quien aclaró que “en su estructura monomérica, es decir cuando es ella solita, ya presenta aberraciones, es decir anomalías importantes" y aunque "esto no explica per se su patogenicidad, es un fuerte indicador de que la disfunción estaría a nivel de la estructura”.
A partir de este logro, el equipo sostiene algunas hipótesis de lo que podría suceder posteriormente, aunque aclara que todavía hacen falta estudios para comprobarlas o refutarlas, ya que, por un lado, sospechan que la proteína en este estado podría ser más propensa a una interacción descontrolada y, por el otro, que no lograría la forma adecuada que tiene que tener para cumplir esa función de colesterol “bueno”.
“Esta interacción deficiente consigo misma podría dar lugar a agregaciones anómalas, una especie de semilla que ya desde su origen es incapaz de generar estructuras funcionales”, reseñó Tricerri.
Por su parte, la segunda de las hipótesis tiene que ver concretamente con el transporte del colesterol acumulado en las arterias, que el colesterol “bueno” engloba para llevar al hígado.
Las enfermedades cardiovasculares: una de las principales causas de muerte
“El HDL vacío tiene forma de un disco y, al cargarse con los lípidos y grasas, se rellena y adquiere un formato esférico para transportar la mayor cantidad posible. Pero este fenómeno depende de la autoasociación de APOA1 durante el proceso y, si eso fue deficiente, es probable que no se alcance la forma o el tamaño del HDL adecuados para una correcta remoción”, añadió Díaz Ludovico.
Los autores de la investigación resaltaron que esta proteína tiene muchas otras mutaciones conocidas, algunas patológicas, y que normalmente repiten patrones, por lo que descubrir el problema en esta variante en particular podría servir para explicar la causa de otros problemas de salud.
Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo una de las principales causas de muerte a nivel mundial, y su carácter progresivo y silencioso hace que, en muchos casos, el diagnóstico llegue tarde.
En Argentina, ni siquiera se conoce con precisión la incidencia de esta variante genética: “Lamentablemente, hoy no se sabe la incidencia de esta variante en Argentina y, cuando se detecta algún síntoma, se indica medicación, pero no se estudian las causas profundas a nivel de la biología celular, como en este caso”, advirtió Tricerri.
La mayor parte de los reportes de esta variante de APOA1 corresponden a personas que presentan aterosclerosis avanzada en edades jóvenes y sin tener factores de riesgo como obesidad o hipertensión.
Finalmente, Díaz Ludovico comentó: “Conocer la explicación de una patología permite entender por qué algo funciona mal, pero también los motivos que subyacen al buen funcionamiento, entonces estas conclusiones pueden tener relevancia traslacional, es decir aplicables a la medicina clínica, y convertirse en aportes concretos para el desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas”.
Se trata de un paso más hacia la medicina del futuro, donde la prevención no dependa solo de cambiar hábitos, sino también de descifrar los mensajes en nuestra propia biología.